安倍晋三首相は4月27日の衆参両院の本会議で、新型コロナウイルス治療薬の候補であるRemdesivirを「間もなく薬事承認が可能となる見込みだ」と説明した。

付記　Gilead Sciencesが5月4日に承認を申請し、厚生労働省は5月7日、Remdesivirを「特例承認」した。
　　　厚労相は、「いつ日本に届くのか確定した情報はない」とし、「必要な量の確保に向けて努力したい」と述べた。

薬事・食品衛生審議会は、有効性や安全性についての情報は極めて限られているとし、患者に文書で同意を得ることや、腎機能や肝機能の検査を毎日行うことなどを条件とした。最大10日間投与する。 主な投与経験をもとに、現時点では原則として重症患者を対象に投与を行うこととしている。集中治療室（ICU）に入っている患者、気管挿管されている患者、ECMOを導入している患者が対象となる。

下記のとおり、ウイルスの細胞内での遺伝子複製を阻害することで増殖を防ぐRNAポリメラーゼ阻害剤であり、本来は初期の患者に効くものである。

付記　

「レムデシビル」（商品名ベクルリー）は2021年8月12日付で薬価収載されて保険適用になった 。10月にも一般流通を開始する。これまでは流通量が限られるとして厚生労働省が買い上げて医療機関に配分していた。

1瓶（100ミリグラム）の薬価は約6万3000円だが、新型コロナは指定感染症のため、保険適用後も患者負担は生じない。

日本が開発した抗インフルエンザ薬「アビガン」の承認も急ぐと強調した。「希望する患者への使用をできる限り拡大し、可能な限り早期の薬事承認をすべく努力している。すでに2000例以上投与され、症状改善に効果があったと報告を受けている」と指摘した。

現在、Remdesivirが承認された国・地域は無いが、ドイツや米国では5月中旬までに承認される見通しで、厚生労働省は海外で先に承認された場合、日本での審査を短縮する「特例承認」を適用する。

特例承認は、�@国民の生命及び健康に重大な影響を与える恐れがある疾病が蔓延し、緊急に使用する必要がある
�A日本と同等の審査水準がある外国で承認されている――
ことを条件に、通常は１年ほどかかる審査期間を短縮して承認できる制度。

日本人における有効性及び安全性の評価を行うため、原則として日本国内で実施された臨床試験データを併せて提出することを求めている。

下記の通り、Remdesivirについては日本の医療機関も治験に参加している。

付記　米食品医薬品局は5月1日、Remdesivirを症状の重い入院患者に投与する緊急使用を許可した。
　　　　 日本で「特例承認」を適用する検討が加速する可能性があるが、日本向けの供給数量は限られているとされる。

アビガンは2014年3月24日に製造販売承認を取得したが、新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症が発生し、既存の抗インフルエンザ薬が無効又は効果不十分である場合に備え、新しいメカニズムのアビガンを使用可能な状況にしておくことは意義があると判断され、世界に先駆けて国内で承認となったもので、厳しい条件がついている。

新型コロナウイルス用としては日本で未承認だが、世界のどの国でも承認を受けていない。このため、「海外で先に承認された場合、日本での審査を短縮する特例承認」が適用されず、所定の手続きによる承認が必要となる。

厚労省は、過去の薬害エイズ事件などの経験から、正規の手続きを短縮した承認には消極的であるとされる。

付記

新型コロナウイルス感染症の治療薬について、日本医師会の有識者会議（座長＝永井良三・自治医科大学長）は18日、「科学を軽視した判断は最終的に国民の健康にとって害悪」だとして、適切な臨床試験を経て承認の手続きを進めるよう求める声明を公表した。国が早期承認を目指す新型インフルエンザ治療薬「アビガン」を念頭に、拙速に特例的な承認を行うべきではないと提言した。

　声明は、科学的根拠の不十分な候補薬について「有事だから良い、ということには断じてならない」と指摘。自然に回復する患者も多いため、症例数の多い臨床試験が必要だとした。妊娠中の女性が服用して胎児に重い先天異常を引き起こしたかつてのサリドマイド薬害も引き合いに「数々の薬害事件を忘れてはならない」と強い懸念を示した。

　有識者会議のメンバーで、国立国際医療研究センターの國土典宏理事長は「既存薬ならば、データがそろうまで適応外使用も可能だ。一度承認されれば有効性の検証は難しくなる」と警鐘を鳴らす。

新型コロナウイルス感染症の治療薬について、日本医師会の有識者会議（座長＝永井良三・自治医科大学長）は18日、「科学を軽視した判断は最終的に国民の健康にとって害悪」だとして、適切な臨床試験を経て承認の手続きを進めるよう求める声明を公表した。国が早期承認を目指す新型インフルエンザ治療薬「アビガン」を念頭に、拙速に特例的な承認を行うべきではないと提言した。

　声明は、科学的根拠の不十分な候補薬について「有事だから良い、ということには断じてならない」と指摘。自然に回復する患者も多いため、症例数の多い臨床試験が必要だとした。妊娠中の女性が服用して胎児に重い先天異常を引き起こしたかつてのサリドマイド薬害も引き合いに「数々の薬害事件を忘れてはならない」と強い懸念を示した。

　有識者会議のメンバーで、国立国際医療研究センターの國土典宏理事長は「既存薬ならば、データがそろうまで適応外使用も可能だ。一度承認されれば有効性の検証は難しくなる」と警鐘を鳴らす。

日本医師会の有識者会議は5月18日、「科学を軽視した判断は最終的に国民の健康にとって害悪」だとして、適切な臨床試験を経て承認の手続きを進めるよう求める声明を公表した。
「アビガン」を念頭に、拙速に特例的な承認を行うべきではないと提言した。

科学的根拠の不十分な候補薬について「有事だから良い、ということには断じてならない」と指摘。自然に回復する患者も多いため、症例数の多い臨床試験が必要だとした。

妊娠中の女性が服用して胎児に重い先天異常を引き起こしたかつてのサリドマイド薬害も引き合いに「数々の薬害事件を忘れてはならない」と強い懸念を示した。

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RemdesivirはGilead Sciencesがもともとエボラ出血熱を対象に開発を進めていた低分子化合物。

現在、治療に用いられている抗ウイルス剤はノイラミニダーゼ阻害剤（Neuraminidase inhibitors）で、増殖されたウイルスの放出を阻害して感染の拡大を防ぐ。

これに対し、Remdesivirはアビガン と同じく、ウイルスの細胞内での遺伝子複製を阻害することで増殖を防ぐRNAポリメラーゼ阻害剤である。

Remdesivirは体内で代謝を受けてその活性型GS-441524に変わる。GS-441524は、ウイルスのRNAポリメラーゼ を混乱させて、ウイルスRNA産生の減少を引き起こす。

このことから、両剤とも早期の患者に有効である。

付記　Remdesivirは静脈内投与する点滴注射薬 （重症者向け）
　　　　アビガンは錠剤　（軽症者向け）

米国立衛生研究所（NIH）は2月25日にGilead Sciencesが開発した抗ウイルス薬Remdesivirの世界規模での治験計画を発表した。世界50カ所で偽薬とremdesivir を患者に投与し、治療効果を検証するもので、国立国際医療研究センター（NCGM）はこれに参加している。

WHOを中心とした研究開発チームが抗エイズウイルス（HIV）薬のLopinavirとRitonavir の合剤と、Remdesivir を試験している。

中国を視察しているWHOのBruce Aylward 事務局長補は2月24日、「現時点で有効と思われる唯一の薬がある。それは remdesivirだ」と述べた。

Gilead SciencesではRemdesivir の効果についてさらに多くのデータを集めるため、これまでの治験とは別に、新たに横浜市立市民病院など国内の3つの医療機関と連携し、新型コロナウイルスの患者に薬の投与を行う治験を4月14日から始めた 。治験は、日本だけでなく、アメリカやイタリアなどの合わせて4000人を対象に、重症や中程度などのグループに分けて薬の安全性や有効性を確かめる。

2020/4/17　Remdesivirの臨床試験で好結果　

Gilead Sciencesは4月29日、「有望なデータが得られつつある」と発表した。承認申請前の最終段階の第3相臨床試験を2つ実施しているが、そのうちの一つ。

397人の患者を対象に臨床試験を行い、投与初日から14日目の状況を調べた。
5日間投与したグループでは60％の患者が退院し、10日間の投与では52％が退院した。治療期間が短くてすむ可能性が示されたとする。
また、症状が出てから10日以内に投与されたグループの方が、それより後に投与されたグループに比べ、症状が改善したケースが多かった。

米国立衛生研究所（NIH）傘下の国立アレルギー・感染症研究所は4月29日、Remdesivirの臨床試験で、患者の回復スピードが31％早まったとの暫定結果が得られたと明らかにした。

新型コロナ感染症の入院患者1063人を対象に実施した臨床試験では、Remdesivirを投与した患者が11日で回復したのに対し、プラセボ（偽薬）を投与した場合は15日を要した。
死亡した人の割合を比較しても低く抑えられた。

なお、中国のチームが4月29日に、「明確な治療効果が確認できなかった」とする臨床試験の結果を英医学誌ランセットに発表した。

但し、中国の感染者が減って予定した参加人数に達せず、試験を途中で打ち切ったため有効性を評価するにはさらにデータが必要としている。投与が早いと症状の改善が望める可能性は示された。

2020/5/2　欧州で新型コロナ感染の子供に「川崎病」に似た症例

WHOは4月29日、新型コロナウイルスに感染した子どもの中で、血管に炎症が起きて発疹や目の充血などを起こす「川崎病」に似た症例が複数報告され、各国と連携しながら注視していく考えを示した。

ヨーロッパ各国では全身の血管に炎症が起こる「川崎病」に似た症状のある子どもがこのところ相次いで確認されている。

英国のハンコック保健相は4月28日、同国で既往症のない子どもが珍しい炎症性症候群で死亡するケースが複数でており、研究者らがCOVID−19と関連があるとみていると述べた。子どもは病院に搬送されてきた時に高熱と動脈部の腫れの症状があった。

ハンコック保健相は、「死亡した何人かの子どもには既往症がなかった。COVID−19ウイルスが原因かもしれないが、検査で陽性反応がでなかった人もいる」とし、「引き続き調査を進める」と述べた。

同様の報告はスペインやベルギーなど各国で挙がっていて、フランスでは、今月半ばからこれまでに15ほどの症例の報告があった。

イタリアの専門家は、「今の段階でははっきりしていないが、どちらにせよCovid19が川崎病と同じ症状を引き起こすことはあり得る。ウィルスに感染したのをきっかけにそれを防ごうとする免疫反応として川崎病の症状が出るのかもしれない」としている。

ーーー

「川崎病」は、1967年 に小児科医の川崎富作医師が発表した、手足の指先から皮膚がむける症状を伴う小児の「急性熱性皮膚粘膜りんぱ腺症候群」が新しい病気であることがわかり、博士の名前をとって川崎病という病名にな った。

川崎病は急性熱性疾患（急性期）と冠動脈障害を主とした心疾患（後遺症）の２つの疾患をもつ。

急性期の症状は、下記の通り。

1. 5日以上続く発熱（38度以上）
2. 発疹
3. 両方の目が赤くなる（両側眼球結膜充血）
4. 唇が赤くなったり、苺舌がみられる
5. 病気の初期に手足がはれたり、手のひらや足底が赤くなったりする
   熱が下がってから、手足の指先から皮膚がむける膜様落屑（まくようらくせつ）がある
6. 片側の首のリンパ節がはれる

重症の血管炎から後遺症として冠動脈障害や心筋梗塞を引き起こす。

冠状動脈（冠動脈）の血管壁の構造がこの反応によって破壊されてもろくなり、もろくなった部分が拡大して瘤となることがある。（冠動脈障害）
冠動脈障害が原因になって、この動脈が詰まり、心筋梗塞がおこる場合がある。
（通常、心筋梗塞は動脈硬化からくる成人病だが、こどもでも川崎病による冠動脈障害が原因となっておこる場合がある。）

この病気は世界各地で報告されていて、とくに日本人、日系アメリカ人、韓国人などアジア系の人々に多くみられる。

原因はまだ不明だが、ウイルスや細菌に感染したのをきっかけにそれを防ごうとする免疫反応がおこり、全身の中小の血管に炎症が生じるのではないかと考えられてい る。

細菌などが侵入すると、それが刺激になって白血球が増え、血管の壁（血管壁）に集まる。
この状態が血管炎で、炎症が強すぎると白血球から出る酵素によって血管壁は傷んでしまう。

2020/5/4　COVID-19とBCG接種（その4）

2)　現在もBCG注射をしている国は、現在はしていない国境を接する隣国に比し、著しくひくい。

3)　BCG全員注射をやったことのない4か国（160人以上）と、現在もやっている残りの国（5人未満）との差は驚くほど大きい。

4）ワクチンのうち、ソ連株、日本株を使う国は死亡率が低い。死亡率が高い国はDenmark株が多い。

ーーー

ここで問題に気が付いた。「現在もやっている国」と「現在はしていない国」の対比は正しくない。

いつ始めたか、いつ止めたかにより、国民のどれだけが接種をしているかに差がある。
　

東京工大のチームがmedRxivに発表した論文 Relationship between COVID-19 death toll doubling time and national BCG vaccination policyを見つけた。

BCG接種国と非接種国で死亡率が大きく異なるが、接種国の中では東京株と他の株でも大きな差があるとする。
死亡数が倍になる日数が東京株の8カ国平均で7.2日であるのに対し、他の株の34か国平均は5.5日である。

この論文には、国別に集団接種を実施した期間、集団接種を受けた人の現在の年齢（何歳から何歳まで）とその国のBCG株の種類が記載されている。

これにより、全人口のうちのどれ位が接種をうけているかが分かる。

前の記事で、隣接する英国（現在はしていない）とアイルランド（最近まで実施）との差が急速に近づいているとした。
実際には英国では延べ53年間接種を実施（最初の年に12、3歳児までを実施）、アイルランドとの差は少ない。
（今回の表ではアイルランドは1950s-2003?となっているが、前回資料では1937−2015となっている）

スウェーデン（延べ36年）と隣接するノルウェー（延べ63年）では死亡率に差がある。

札幌医科大学医学部の人口あたりの新型コロナウイルス死者数の推移から最新（4月30日）の人口100万人当たり死者数を使用し、世界58カ国を死者の多い順に並べた。（ベトナムを追加）

1)  集団接種をしたことのない5カ国（ベルギー、イタリー、オランダ、米国、カナダ）の死亡率は極めて高い。
    カナダは比較的少ないが、任意の接種で2012年から日本株を使っている。

2) 東京株接種の国の死亡率は極めて低い。

イラクは隣接するイランに比し、極めて低い。

3) ロシア（ソ連）株は日本株に近く、死亡率は低いが、東京株よりは高い。

4) 欧州はデンマーク株（Danish 1331）が多いが、接種の延べ年数が高くても（人口の多くが接種を受けている）死亡率が極めて高い。

それでも、過去にやっていないスペインと比べ、隣接するポルトガルの死亡率は低い。
　

人口100万人当たり死者数　順位　(2020/4/30時点）    　　　　　　　　　　参考　5/19、6/5 時点の死者数

ベトナム（いまだに死者ゼロ）の場合は、完全な封じ込めが成功した例である。

2020/4/28　COVID-19対策、ベトナムの場合

上記のデータから見ると、COVID-19による死者数とBCG接種の関係は偶然の一致とはとても思えない。

現在、世界各地でこの研究が行われている。

なお、上表では日本の集団接種は＜1951年となっているが、実際は全員接種である。

1949年にBCGワクチンによる結核予防接種が法制化されたが、30歳未満の人に毎年ツベルクリン反応検査を行い、免疫が確認されなかった場合は繰り返し接種を行っている。

2013年に接種対象者が生後1歳に達するまでに変更された。

2020/5/5　50 ℃で水素と窒素からアンモニアを合成する新触媒

東京工業大学 科学技術創成研究院の原亨和教授、元素戦略研究センター長の細野秀雄栄誉教授らは4月27日、50 ℃未満の温度で水素と窒素からアンモニアを合成する新触媒の開発に成功したと発表した。

豊富なカルシウムに水素とフッ素が結合した物質「水素化フッ素化カルシウム（CaFH）」とルテニウム（Ru）ナノ粒子の複合材料「Ru/CaFH」で、室温で水素と窒素からアンモニアを合成できる。

現在、アンモニアはHaber–Bosch 法により、窒素ガスと水素ガスから工業的に合成されているが、高温・高圧の過酷な反応条件（使用されている鉄系触媒では約400〜500°Cかつ14〜30MPa）に加え、原料となる水素ガスが化石燃料由来であり、大量のCO2を発生させ、水素ガスの製造には多大なエネルギーを消費する。

新触媒により、自然エネルギーを使った温室効果ガスのCO₂排出ゼロにつながることが期待される。

本研究成果はNature communicationsオンライン速報版に4月24日に掲載された。

Solid solution for catalytic ammonia synthesis from nitrogen and hydrogen gases at 50 °C

ーーー

なお、既報の通り、東大大学院工学系研究科が2019年4月25日、常温・常圧の温和な反応条件下で窒素ガスと水からアンモニアを合成する世界初の反応の開発に成功したと発表している。
モリブデン触媒を用い、窒素ガスおよびプロトン（H⁺）源として水、還元剤としてヨウ化サマリウムを用いることで、常温・常圧の反応条件下で世界最高の触媒活性を達成した。

2019/5/3　世界で初めて窒素ガスと水からのアンモニア合成に成功 　

ーーー

アンモニア合成の難関は、窒素分子（N2) を窒素原子（N) にまで分解することである。

窒素分子（N₂）は2つの窒素原子が三重結合という強い結合で結ばれているため、非常に安定な分子で、反応性が乏しく、ほとんどの生物は大気中の窒素を直接利用することができない。
マメ科の植物に共生する細菌が持つ酵素「ニトロゲナーゼ」のみが常温・常圧で窒素の三重結合を断ち切って窒素をアンモニアへと変換している。

窒素分子の分解には、鉄などの遷移金属からN2へ電子を一時的に与えることが必要であるが、そのためには金属に電子を与える電子供与材料が必要となる。

従来のアンモニア合成の鉄触媒では酸化カリウム（K2O）が電子供与材料として使われる。しかし、100〜200 ℃で電子を与える力が弱まり、作動しなくなる。

ーーー

チームはありふれた脱水材の水素化カルシウムCaH₂に着目した。これ自体は低温では役に立たない。

CaH₂はCa²⁺の陽イオンと水素の陰イオンH–（ヒドリドイオン）が結合したイオン性固体である。

200 ℃より高い温度にすると一部のH–が水素分子として抜け、電子をCa²⁺イオンの周りに残す。

この状態の電子はアルカリ金属並みの電子供与能をもつため、この電子で遷移金属の電子供与をブーストすればN₂分子は窒素原子まで分解できる。

しかし、Ca²⁺—H–のイオン結合エネルギーが強いため、低温で使うことができない。

対策として、Ca²⁺とより強い結合をつくる陰イオンを入れ、Ca²⁺—H–の結合エネルギーを弱める。

Ca²⁺—F–の結合エネルギーはCa²⁺—H–のそれの2倍の強度をもつ 。

CaH₂のヒドリドイオンの一部をF–で置き換え、水素化フッ素化カルシウムCaFHをつくった。

この場合、Ca²⁺—H–のイオン結合エネルギーが弱まり、水素の陰イオンH–（ヒドリドイオン）は低温で水素分子として脱離し、低温で強い電子供与能を発揮する。

実際に合成したCaFHでは室温程度からヒドリドイオンが水素分子として抜けることが確認された。

チームは、この水素化フッ素化カルシウム（CaFH）とルテニウム（Ru）ナノ粒子の複合材料「Ru/CaFH」で触媒を作った。

実験結果は下記の通り。

この触媒は100 ℃以下でもアンモニアを合成し、50 ℃でさえ作動していることがわかった。

現在のアンモニア生産に使われている商用の鉄触媒、そして、つい最近発表された最高性能の触媒(Ru/BaO-BaH2)、第2位の触媒(Ru/CaH2) は100 ℃以下の温度では全く作動しない。

他の触媒が機能する200 ℃での場合でも、この触媒は最高性能触媒の2倍を越えており、高い温度でも既存触媒を凌駕している。

なお、Ru/CaFHの活性化エネルギー（反応を進めるために必要なエネルギー）は20 kJ mol^-1であり、これまで報告され現在のアンモニア生産にてできたアンモニア合成触媒の1/2程度にしか過ぎない。
また、Ru/CaFHは安定な触媒であり、300 ℃を越える反応温度でも900時間以上アンモニア合成速度の低下なく、作動し続ける。

原教授のコメント

今回の研究に対する私たちの感想は、「社会が求めるアンモニア生産のきっかけを見つけた」に過ぎません。

しかし、化石資源を使わずに肥料を生産し、人々に食糧を届けることが単なる夢想ではなくなり、現実味を帯びてきました。

従来の触媒開発がしてきた性能向上をたどることによって、私達のアプローチ・触媒は真に地球・社会・人が求めるアンモニア生産に繋がると考えています。

2020/5/6   COVID-19の致死的急性呼吸器不全症候群の原因はサイトカインストーム

国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構の平野俊夫理事長は4月15日、北海道大学遺伝子病制御研究所の村上正晃教授と共同で、新型コロナウイルスに関する論文を発表した。

COVID-19で肺炎を起こしても軽い症状で治る場合もあるが、重篤化する人もいる。特に重症化したCOVID-19に発症する急性呼吸器不全は致死率が高い。

この原因は免疫系の過剰な生体防御反応のサイトカインストームが原因であることを見付けた。

論文はImmunity に掲載された。COVID-19: A New Virus, but a Familiar Receptor and Cytokine Release Syndrome

論文のポイント​：

• COVID-19に伴う致死的な急性呼吸器不全症候群（ARDS: Acute Respiratory Distress Syndrome）は、免疫系の過剰な生体防御反応であるサイトカインストームが原因であると考えられる。
  　
• サイトカインストームは、遺伝子の転写因子であるNF-kBとSTAT3の協調作用により、免疫関連タンパク質であるインターロイキン６(IL-6)の増幅回路（IL-6アンプ）が活性化され、炎症性サイトカインの産生が異常に増加し起こる。
  　
• COVID-19にみられる急性呼吸器不全症候群の治療薬の標的としてIL-6 アンプが有望であり、IL-6-STAT3経路の阻害が有効である。

すでに遺伝子導入Ｔ細胞（CAR-T）療法におけるサイトカイン放出症候群の治療に使用されており、かつIL-6アンプを阻害できる抗IL-6受容体抗体 も有望である。

最近のNature と Cell の論文で下記の点が明らかになっている。

1）SARS-CoV-2ウイルスの表面に存在するスパイクタンパクは、細胞表面のACE2を受容体として結合するが、細胞内に入って感染するためにはスパイクタンパクが細胞表面のタンパク分解酵素であるTMPRSS2により切断 ・分割 (開裂活性化) される必要がある。

2）その後切断・分割され活性化したスパイクタンパクがウイルス膜と細胞膜の融合を引き起こす結果、ウイルスはACE2とともに細胞内に取り込まれる。

3）TMPRSS2の阻害剤はウイルス感染モデル実験系においてウイルスの細胞内取り込みを阻止した。またACE2に対する抗体もウイルスの細胞内取り込みを阻止した。

したがって、SARS-CoV-2ウイルスとACE2との結合を抑制する分子や、TMPRSS2の阻害剤はウイルス感染を抑制する効果が期待され、ウイルス感染の初期には有効な治療薬になる可能性がある。
また、スパイクタンパクに対する抗体、スパイクタンパク以外のウイルス膜タンパクに対する抗体やサーズウイルスや新型コロナウイルスから治癒した患者に存在する抗体なども期待される。

一方、感染後期に生じる致死的な急性呼吸器不全ARDSは、ウイルスが減少し始めた頃に生じる 。

筆者らは、これを、ウイルスそのものによるものではないと考え、過剰な生体反応であるサイトカインストームにより引き起こされるサイトカインリリース症候群CRSである とする。

気管支・気道上皮細胞にてACE2に結合したSARS-CoV-2ウイルスは、TMPRSS2の作用により細胞内に取り込まれる。

転写因子であるNF-kBとSTAT3の協調作用により、インターロイキン６(IL-6)の増幅回路（IL-6アンプ）が活性化され、炎症性サイトカインの産生が異常に増加するサイトカインストームが発生することによりが発症するという仕組みを提唱した。

NF-kB は炎症反応で中心的な役割を果たす転写因子で、病気を引き起こすような過剰な活性化は、NF-kB活性化と同時にIL-6-STAT3経路の活性化が必要である。

STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) は転写因子であり核内で機能する。炎症時のSTAT3活性化因子はIL-6で、核内でNF-kBと会合してNF-kBの活性を増強する。

SARS-CoV-2ウイルスが細胞内に取り込まれると、ウイルス分子の構造を認識した細胞のパターン認識受容体(PPRs)が活性化し、下流のNF-kB経路が活性化する。

さらに、感染に伴って本来ACE2に結合して分解されるアンジオテンシン(AngII)が血中に増加し、アンジオテンシン受容体１(AT1R)からの信号が過剰となる。
活性化されたAT1R信号は、蛋白質分解酵素であるADAM17を活性化し、細胞膜型のTNFa、IL-6Ra、増殖因子などの炎症関連分子を可溶性のものに変換する。

可溶性の炎症関連分子（図ではsIL-6Ra）は、気管支・肺胞上皮細胞、血管内皮細胞を含む非免疫系細胞にてNF-kBとIL-6-STAT3を同時に活性化し、IL-6アンプを活性化、これらの細胞の局所にて過剰なサイトカインが産生される。

その結果、サイトカインリリース症候群CRSが引き起こされ、COVID-19にみられる致死的な急性呼吸器不全症候群ARDSが発症すると考えられる 。

感染初期は免疫力を高める必要があるが、重篤化すると逆に免疫を抑える治療が必要になる。

感染後期に見られる致死的な急性呼吸器不全症候群の治療には、すでに遺伝子導入Ｔ細胞（CAR-T）療法におけるサイトカイン放出症候群の治療に使用されており、かつIL-6アンプを阻害できる抗IL-6受容体抗体 も有望である。

有望視されるのが、中外製薬のIL6 阻害薬「アクテムラ」（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体）で、関節リウマチ, 若年性特発性関節炎, 成人スチル病, 高安動脈炎・巨細胞性動脈炎, キャッスルマン病の治療に使われている。

中外製薬の親会社のRocheは3月19日、米国食品医薬品局（FDA）と連携し、重症COVID-19肺炎による入院患者を対象にActemra/RoActemraの第III相臨床試験を開始すると発表した。
Actemra/RoActemraについては、3月3日に中国国家衛生健康委員会（NHC）が発行したCOVID-19診断・治療計画第7版で言及されているが、安全性、有効性を確認する。

中外製薬は4月8日、「アクテムラ^®点滴静注用80 mg、同200 mg、同400 mg」［一般名：トシリズマブ（遺伝子組換え）］について、COVID-19肺炎を対象とした国内第III相臨床試験を実施すると発表した。

付記

エーザイは7月1日、同社のTLR4（Toll-Like Receptor 4）拮抗剤エリトランが新型コロナウイルスのサイトカインストームを抑制の候補として臨床試験に入ると発表した。

カリフォルニア州のGlobal Coalition for Adaptive Researchとエーザイが、University of Pittsburgh Medical Centerと共同で臨床試験に入る。今後、日本を含む各国に拡大する。

エリトランは、細菌の感染に対する過剰炎症反応である重症敗血症の治療剤で、エーザイが創製したエンドトキシン拮抗剤。
細菌から放出されたエンドトキシンがその受容体であるTLR4に結合することを阻害することにより、TLR4が活性化すると引き起こされる受容体シグナルの伝達を防ぐ。その結果、炎症性サイトカインの遊離が阻害され、敗血症症状の発現が抑制される。

エリトランの安全性プロファイルは、重症セプシスを対象として実施した大規模な臨床第�V相試験で確認されている。

2020/5/7   ファイザー、新型コロナウイルスワクチンの臨床試験を米国で開始

米製薬大手Pfizer Inc.は5月5日、ドイツのバイオ医薬スタートアップ企業のBioNTech SE と共同開発する新型コロナウイルスの予防ワクチンの臨床試験（Phase1/2) を米国でも始めたと発表した。
4種類のRNA（リボ核酸）ワクチン候補 BNT162 をヒトに接種し、安全性を確認する。ドイツで先行して4月に同段階の治験を開始した。早ければ年内に数百万本を生産する。

ワクチンの臨床試験では通常、安全性の検証（Phase 1)から開始するが、今回はワクチン開発を加速化させるため安全性と免疫システムの反応（Phase 2)　を同時に検証する。

先ず、NYU Grossman School of Medicine と University of Maryland School of Medicineで始め、その後、University of Rochester Medical Center/Rochester Regional Health とCincinnati Children’s Hospital Medical Center で実施する。

健康な360人を18−55歳と65−85歳の２グループに分けて実施する。先ず、若いグループで安全性と免疫システムの反応が確認された時点で、高齢者層のグループの臨床試験を開始する。

世界各地でワクチンの開発が進められており、いくつかの種類があるが、同社のは「mRNAをベースにしたワクチン」で、抗原となるたんぱく質をmRNAで発現させ、それに対応した抗体が体内で産出されるよう促すもの。

→

それぞれ異なるmRNA構造と標的抗原を有する4種のワクチンをテストする。
4つのワクチン候補のうち2つは修飾ヌクレオシドmRNA (modRNA)を含み、1つはウリジン含有mRNA(uRNA)を含んでおり、4つめは自己増幅 mRNA(saRNA)を利用している。

　

まず、18〜55歳の健常成人を約200名組み入れ、1〜100 µgの用量を投与して今後の臨床試験の至適用量を検討するとともに、ワクチン候補の安全性と免疫原性を評価する。
加えて4つのワクチン候補のうち、uRNAまたはmodRNAを含む3つを反復投与した際の効果も評価する。

COVID-19感染症が重症化するリスクの高い被験者（65−85歳）は、本試験の2つ目のパートに組み入れる。

臨床試験に当たり、BioNTechがワクチンを提供する。

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BioNTech はオーストリアのPolymun Scientificと組んで、ドイツのMainz及びIdar-Oberstein工場でmRNA を生産している。

Pfizer とBioNTech は2018年にインフルエンザ予防を目的としたmRNAワクチンの開発のために共同開発契約を結んだ。

この契約に基づき、両社は3月19日にコロナウイルスに対するmRNAワクチンの共同開発および流通（中国を除く）に関する覚書について合意した。

BioNTechのmRNAワクチンBNT162の開発を加速することを目的とする。米国とドイツを含む両社の複数の研究開発施設を活用する。

これを基に、今回の契約となった。

BioNTech は3月16日、Shanghai Fosun Pharmaceutical （上海復星醫藥）との間で、BioNTechのCOVID-19のmRNAワクチン候補であるBNT162の中国での開発のための戦略的開発及び商業化協力契約を締結した。

BioNTechの供給するBNT162を使い、復星醫藥の中国における広範な開発、規制対応、商業化の能力を活用し、中国で共同で臨床試験を実施する。

中国で承認を得られた場合、復星醫藥が中国で販売する。中国以外の全世界での開発・販売権はBioNTech が持つ。

なお、復星醫藥はBioNTech に50百万ドルを出資した。

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臨床試験の成功を予想し、両社は供給体制を増強している。

Pfizerは承認を前提に世界中に供給すべく拡張に着手している。同社の米国3工場 (Massachusetts, Michigan and Missouri) とベルギーのPuurs工場を製造工場に決め、更に追加工場を決める。2020年に数百万本を供給、2021年に数億本分に増やす。

BioNTechも既存のドイツのMainz及び Idar-Oberstein工場で能力増強を図る。

承認取得後、BioNTech と Pfizer は中国を除く世界全体で共同で販売する。

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世界で開発中の新型コロナウイルスワクチンは70種類に上るとされる。

米国のModerna, Inc. がmRNAワクチン「mRNA-1273」の臨床試験(Phase 1) を行っている。

同社は4月16日、開発加速のため米厚生省の生物医学先端研究開発局から最大4億8300万ドルの拠出を受けると発表した。

付記

スイスの製薬会社Lonzaは5月1日、Modernaのワクチン「mRNA-1273」の製造契約を締結したと発表した。

7月にもLonza U.S. で製造した最初のバッチを供給する。

また、INOVIO Pharmaceuticals がDNAワクチン「INO-4800」の臨床試験(Phase 1)を行っている。

中国では、Cansino Biologics（康希諾生物）と中国人民解放軍軍事科学院軍事医学研究院生物工程研究所が共同開発したウイルスベクターワクチンが第2相試験の段階にある。

2020/5/8  主要企業の2020年3月決算 ー　信越化学 

2020年3月期は増収増益で、営業損益、経常損益、当期損益とも10年連続増益で、いずれも3期連続の最高益になった。
Shintechが減益となったが、半導体シリコンの増益で補った。

2021年3月期については、コロナ禍がいつどのように終息するか、世界経済への毀損がどのぐらいになるのか、現時点では見通せないため、未定とした。

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